L’anno dopo Ascanio Caracciolo emette i voti religiosi con il nome di Francesco nel 1589. Nel 1593 la Congregazione dei Bianchi della Giustizia lo eleva alla carica di Preposito generale. Scaduto il suo mandato, Francesco va in Spagna e vi fonda una casa religiosa a Valladolid e un collegio ad Alcalà. È maestro dei novizi a Madrid e di nuovo Preposito della casa di S. Maria Maggiore di Napoli. Le molteplici attività fiaccano la sua già debole fibra. Durante un soggiorno ad Agnone, presso i Padri dell’Oratorio, cade gravemente ammalato e muore il 4 giugno 1608. Il primo dei suoi tanti miracoli è la guarigione di uno storpio proprio durante i funerali.